据最新数据统计,2012年,全球新发肺癌患者一共有182万例,死亡例数为156万例,占所有癌症死亡人数的19.4%,排名第一。而在中国,肺癌的患病率及死亡率均居榜首,2015年我国肺癌新发病例约73.33万例,死亡约61.02万例。然而,大部分患者诊断时间较晚,近三分之二的病人失去了进行彻底手术的机会,这些病人可能会在1到2年内死亡,肺癌已然成为我国癌症患者的头号敌人。对抗肺癌,刻不容缓!但是我们也没必要谈“癌”色变。肿瘤免疫治疗,是目前肿瘤治疗领域的热点,已经成为对抗敌人的新武器,为患者带来了新希望!下面让我们一起通过一段小视频了解下什么是免疫系统?免疫系统在面对肿瘤时为何会失效?什么是肿瘤免疫治疗?什么是PD-1免疫检查点抑制剂以及它如何发挥作用?以及肿瘤免疫治疗的疗效与哪些因素有关?Part1:什么是免疫系统?免疫系统面对肿瘤时为什么失效?人体的免疫系统在有效工作时能够为机体防御病原体和其他外来物质的威胁。它还具有识别和清除癌细胞的潜能是帮助我们维持身体健康状态的大功臣。人的免疫系统一共有三道防线就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜,第二道防线是杀菌物质和吞噬细胞。第三道防线是特异性免疫,也是最重要的防线,淋巴细胞对特定的病原体识别,并产生抗体将病原体清除。虽然三道防线共同御敌,但是第一、二道防线不能完全清除病原体,特别是遇到非常大的敌人时。这时候就需要第三道防线出马了,它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。然而,在重重的防守下,特别是在T细胞的严格的监视下,为什么还有肿瘤细胞能够逃之夭夭呢?原来狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长进行了“伪装”,逃脱了免疫系统的监测,科学家们及医生们已发现其主要是通过PD-1/PD-L1通路实现逃逸。这个PD-1究竟是何方神圣?竟会为肿瘤细胞“开后门”,成为帮凶?PD-L1是PD-1的配体之一,广泛表达于人体的胰岛细胞、间质干细胞和免疫细胞等多种细胞表面。正常情况下PD-1通过与正常细胞上的PD-L1结合来抑制T细胞活性从而保护正常细胞,但肿瘤细胞也会高表达PD-L1“冒充”正常细胞从而来逃避免疫系统的识别2。当其与PD-1结合时就会抑制T细胞活性影响其对肿瘤细胞的消灭,狡猾的肿瘤细胞通过PD-L1精准结合到T细胞上的PD-1,形成PD-1/PD-L1通路从而使T细胞失活。Part2:什么是肿瘤免疫治疗?PD-1免疫检查点抑制剂如何发挥作用?所以,科学家们在思考:如果能够抑制PD-1/PD-L1通路,那么T细胞就能够恢复抗肿瘤细胞活性,达到抗肿瘤作用。因此,肿瘤肿瘤免疫治疗进入大众的视野,通过激活人体自身的免疫系统,增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力,从而杀伤肿瘤细胞而作为肿瘤免疫治疗药物的“排头兵”——PD-1免疫检查点抑制剂也由此诞生,其占据了PD-L/PD-L1通路,恢复T细胞的活性,来发挥抗肿瘤的作用。2014年PD-1免疫检查点抑制剂正式获得美国FDA批准上市,可用于多个瘤种的治疗。Part3:什么是生物标记物?它们与肿瘤免疫治疗疗效有什么关系?同时,科学家们也发现,肿瘤生物标记物的检测能够提高肿瘤免疫治疗的临床疗效,帮助诊断肿瘤、指导治疗方案的选择并预测治疗疗效。所谓生物标记物,是指在血液、其他体液或组织中发现的生物分子,该分子能够作为异常过程或疾病的征兆。与肿瘤免疫治疗的疗效相关的肿瘤生物标记物有PD-L1表达水平、错配修复、肿瘤突变负荷等。目前已有国外临床试验证实在肺非鳞癌患者中,PD-L1高表达的患者使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。鳞癌患者无需检测PD-L1表达水平,使用PD-1免疫检查点抑制剂也可同样获益因此,肿瘤患者在接受肿瘤免疫治疗前,需向专科医生咨询并进行相关生物标记物的检测,以预测疗效应答,实现精准抗肿瘤治疗。Part4:Ending纵观医学发展史,癌症在很长一段进程中都被视作不治之症,而今现代医学取得长足进步,医生面对恶性肿瘤仍难免面露难色。随着近年来肿瘤免疫治疗频传捷报,被称为“激动人心的癌症新治疗方法”,其突破了当前临床困境,相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望

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PD-1免疫治疗主要通过阻断肿瘤细胞PD-1/PD-L1信号通路,让免疫系统直接杀死癌症细胞,这种免疫疗法具有针对性,能抗击多种类型的肿瘤。近年来,以PD-1为代表的免疫疗法是一种新型的抗癌疗法,有一些研究成果。

Nat Med:一次抗PD-1治疗可以预测黑色素瘤病人预后!

doi:10.1038/s41591-019-0357-y

黑色素瘤病人对抗PD-1的疗法的免疫反应在治疗后很快就会发生,3周后就可以在血液中检测到反应性T淋巴细胞。但是研究人员并不清楚这种早期的基于血液的检测是否可以代表肿瘤微环境的变化。为此,来自宾夕法尼亚大学等单位的研究人员在III/IV期黑色素瘤病人身上进行了一项新辅助抗PD-1治疗的临床试验,发现在手术前进行一次辅助性抗PD-1治疗可以预测可手术切除的黑色素瘤病人的临床治疗效果,相关研究成果于近日发表在Nature
Medicine上。

在实验开始之前研究人员猜想抗PD-1治疗后3周应该可以检测到肿瘤组织中的免疫系统的恢复,因此这种响应将与无疾病生存期相关。研究人员在手术前给27名病人进行了一次抗PD-1治疗,结果所有人体内都检测到了快速、强烈的抗肿瘤反应,其中8个病人甚至经历了完全有或者主要病理学响应,他们都处于无肿瘤的状态。

Nat Med:肥胖竟可促进PD-1免疫检查点抑制剂治疗癌症

doi:10.1038/s41591-018-0221-5

在一项开创性的新研究中,来自美国加州大学戴维斯分校的研究人员揭示了为什么肥胖会促进癌症生长,并同时又允许新的重磅炸弹免疫治疗药物更好地对抗相同的癌症。这些充满矛盾的发现为癌症医生在给癌症患者选择药物和其他治疗方法时提供了重要的新信息。相关研究结果于2018年11月12日在线发表在Nature
Medicine期刊上。

Murphy说,“这是违反直觉的,这是因为到目前为止,我们所有的研究都已显示肥胖导致更多的与免疫治疗相关的毒性。这会引发观念变革,这是因为当我们开展个人化治疗和研究身体质量指数时,它在某些情况下可能是不好的,在某些情况下可能是有益的。”

肥胖正达到大流行水平并成为多种癌症的主要风险因素。众所周知,它会加快癌症生长,促进癌症复发并恶化生存机会。肥胖也与免疫系统受损有关。之前利用免疫刺激性免疫治疗药物开展的研究已表明在肥胖动物模型和肥胖的人中,这些药物过度刺激免疫系统并引起严重的副作用。

Cancer Res:联合靶向miR-146a和PD-1可增强抗肿瘤免疫有效治疗黑色素瘤

doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-1397

microRNA是细胞内表达的一些小的非编码RNA,能够在转录后水平调节基因表达,并在多种癌症类型中调控免疫应答反应。最近来自德国弗莱堡大学医学中心的研究人员在黑色素瘤微环境中发现了一种microRNA能够抑制抗肿瘤免疫应答,同时提出了治疗黑色素瘤的新策略。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer
Research上。

在这项研究中,研究人员发现miR-146a能够作为免疫激活的负调控因子发挥类似免疫检查点分子的作用。研究表明miR-146a在黑色素瘤微环境组织中存在表达水平增加,miR-146a敲除小鼠存活更久并且相比野生型黑色素瘤荷瘤小鼠形成的转移灶更少。

Science:用于评估PD-1免疫检查点阻断疗法临床反应的通用生物标志物

靶向程序性细胞死亡蛋白-1轴的免疫疗法在多种癌症类型中引发持久的抗肿瘤反应。然而,不同癌症患者的临床反应各不相同,而且预测临床反应的生物标志物可能有助于鉴定出获得最大治疗益处的患者。经过临床验证的预测患者对抗PD-1单抗药物派姆单抗作出反应的生物标志物包括特定癌症中的PD-1配体1表达和与肿瘤类型无关的高微卫星不稳定性。

肿瘤突变负荷和T细胞炎性基因表达谱是新出现的预测派姆单抗疗效的生物标志物。PD-L1和GEP都是指示T细胞炎性肿瘤微环境的炎性生物标志物,而TMB和MSI-H是由体细胞肿瘤突变产生的肿瘤抗原性的间接评价指标。然而,这两类生物标志物之间的关系尚未得到很好的描述。

Nature:NK细胞能够显著提高PD-1免疫治疗应答率和癌症生存率

发表在Nature
Medicine上的一项重量级研究中,加州大学旧金山分校(UCSF)的Matthew F
Krummel教授团队发现了人类癌症患者的一个关键生物学通路,而这一通路似乎可以引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。研究包括人类肿瘤样本的初步观察结果,小鼠模型中的机制研究以及其他患者样本的确认,可以更好地帮助临床医生预测哪些患者自然会从这些有前途的新疗法中受益,更重要的是,还可能改变另外一部分患者的免疫应答,让更多的人从这类免疫疗法中受益。

正常情况下,T细胞中的“刹车”是为了阻止它们攻击自身组织的,但癌细胞通常会通过激活T细胞中的“刹车”来逃避免疫系统的追踪。检查点抑制剂药物通过切断这些“刹车”,则可以“唤醒”免疫系统,对癌细胞发起攻击,并成功地消除了大约20

  • 40 %的黑色素瘤和某些其他癌症类型患者的恶性肿瘤。

Nature:重磅!揭示癌细胞抑制抗肿瘤免疫反应新机制-从远处释放携带PD-L1的外泌体

doi:10.1038/s41586-018-0392-8

癌细胞并不仅仅是一群生长失去控制的细胞;为了自身的生存,它们积极地参与与免疫系统之间的斗争。能够逃避免疫系统检测是癌症的一种特征。在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现癌细胞释放生物“无人机”—在血液中循环的被称作外泌体的小囊泡,这些小囊泡携带着PD-L1蛋白,这种蛋白导致T细胞在到达肿瘤并进行战斗之前精疲力竭—来协助这种斗争。尽管这项研究主要针对转移性黑色素瘤,但是这些研究人员发现乳腺癌和肺癌也会释放携带着PD-L1的外泌体。

这项研究以一种颠覆现有观念的方式展示了癌症如何采取一种系统性方法来抑制免疫系统。此外,它还指出了一种新方法来预测哪些癌症患者会对通过破坏免疫抑制来抵抗肿瘤的抗PD1疗法作出反应,并提供一种追踪这类疗法治疗效果的方法。

Guo说,“对许多转移性黑色素瘤患者来说,免疫疗法可以挽救生命,但是大约70%的这些患者没有作出反应。这类疗法费用昂贵并且具有毒副作用,因此了解哪些患者会作出反应将是有帮助的。鉴定血液中的生物标志物可能有助于及早预测哪些患者会作出反应,以及随后可能为患者及其医生提供一种监测治疗效果的方法。”

Front Immuno:突破性研究或解释了为什么PD-1肿瘤免疫治疗事与愿违

doi:10.3389/fimmu.2018.00012

来自阿尔伯塔大学的科学家关于PD-1的研究也许解释了为什么它会发生错乱导致1型糖尿病这样的自身免疫疾病。“PD-1在近年来吸引了大量的注意力,是癌症免疫治疗的新靶标——理论就是通过关闭PD-1,就可以释放免疫系统攻击癌细胞,但是对于它如何发挥作用却没有深入的研究。”来自阿尔伯塔大学的Colin
Anderson医生说道,他是阿尔伯塔糖尿病和移植研究所外科医生。

他的研究团队的第一项研究表明在胎儿或者新生儿期PD-1就可以调节免疫系统。“在我们的研究中,我们发现PD-1在T细胞经过两个不攻击机体自身健康细胞的学习阶段也是很重要的。”第一个阶段是T细胞在胸腺中被创造的时候,第二个阶段发生在它们迁移至全身的时候,会经历一个叫做外周耐受的阶段。

Cancer Res:联合阻断VEGF和PD-L1或可增强肺癌治疗效果

doi:10.1158/0008-5472.CAN-17-2176

小细胞肺癌是肺部肿瘤的重要组成部分,具有恶性程度高,倍增时间短,转移早而广泛等特点,虽然对化疗等方法敏感但极易发生耐药和复发,并且这种疾病常在发展到晚期才被诊断出来,导致病人的生存受到严重限制。在过去几十年里,对小细胞肺癌发生的分子机制研究较多,提示可能存在多种基因参与小细胞肺癌的发生。如何提高对小细胞肺癌的治疗效果成为困扰医生和科学家们的一个难题,最近来自德国的研究人员发现了一种联合靶向疗法能够达到提高治疗效果的目的。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer
Research上。

在这项研究中,研究人员发现在一个小细胞肺癌的小鼠模型中,抗VEGF和抗PD-L1靶向药物联合使用比单独使用抗PD-L1和抗VEGF药物具有更好的效果。接受抗PD-L1药物单独治疗的小鼠在治疗后三周出现复发,这些小鼠还伴随着肿瘤相关PD-1/TIM-3双阳性T细胞疲劳的表型。因阻断PD-L1而出现的T细胞疲劳表型在给予抗VEGF靶向治疗后得到减弱。

Nature:重磅!仅利用抗PD-1疗法就能有效治疗罕见类型的黑色素瘤

doi:10.1038/nature25187

促纤维增生性黑色素瘤是日光照射地区人群中最常见的一种罕见的亚型黑色素瘤,这类黑色素瘤通常很难治疗,因为肿瘤会对化疗产生耐受性,而且其还缺少一些常见的可靶向作用的突变,而这类突变在其它类型的黑色素瘤中比较常见。近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自莫非特癌症研究中心的研究人员通过研究发现,促纤维增生性黑色素瘤患者或许会对免疫激活的抗PD-1/PD-L1疗法表现更为敏感。

重新激活患者自身免疫系统来靶向作用癌细胞的药物通常会快速变革癌症疗法,派姆单抗和纳武单抗就被批准用来治疗黑色素瘤,而其它治疗性药物正在开发之中,这些药物能够阻断蛋白PD-1和PD-L1之间的相互作用,在癌症发生期间,PD-1和PD-L1能够抑制免疫系统的功能,并且促进肿瘤细胞逃离机体免疫系统的检测,进而继续快速生长;通过阻断这种相互作用,激活免疫系统的药物或许就能再度刺激免疫系统来检测并且破坏癌细胞。

Science重磅:肿瘤MMR基因缺陷可以预测PD-1抑制剂抗癌疗效

doi:10.1126/science.aan6733

直到最近,PD-1抑制剂仅仅被批准用于治疗一少部分癌症,如直肠癌等。但是一项最新的临床研究发现肿瘤的某些特定基因缺陷可以作为预测癌症病人对PD-1抑制剂免疫疗法反应程度的临床标记物。

由于临床上关于这些基因缺陷的检测非常容易进行,因此这些结果表明这些基因缺陷可以作为预测肿瘤对免疫疗法反应程度的新型护理标准,可以帮助医生更高效地找到可能对这些免疫疗法产生反应的病人。这项临床试验含有86名患12种不同癌症的病人,Dung
Le等人发现免疫治疗药物派姆单抗对多种癌症都有疗效。

派姆单抗的治疗成功控制了66名病人的病情进展,甚至有18名病人的肿瘤完全消失。而这些产生响应的病人肿瘤组织中的错配修复这种基因组修复通路均存在基因缺陷。PD-1抑制剂能够增强免疫系统攻击恶性肿瘤细胞表面多种叫做肿瘤抗原的异常蛋白,这些蛋白都由于肿瘤固有的不稳定基因组而产生的并富集在肿瘤细胞表面。

免疫疗法的进展必将促进有效肿瘤治疗的进程。